Ревацио таблетки 20мг, N90 в Челябинске

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 штук в упаковке.

Состав

Действующее вещество: 1 таблетка содержит 28,09 мг силденафила цитрата, что эквивалентно 20 мг силденафила;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry белый (OY-LS-28914) (гипромеллоза, лактоза моногидрат, глицерина триацетат, титана диоксид (Е 171)), Opadrу прозрачный (YS- 2-19114-A) (гипромеллоза; глицерина триацетат).

Фармакологическая группа

Средства, применяемые при эректильной дисфункции.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - фермента, отвечающего за распад цГМФ. Кроме наличия этого фермента в пещеристых телах полового члена, ФДЭ-5 также присутствует в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к их расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и, в меньшей степени, к расширению сосудов системного кровотока.

Фармакодинамические эффекты.

Исследования in vitro показали, что силденафил является селективным к ФДЭ-5. Его влияние более мощное именно на ФДЭ-5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в 10 раз выше, чем в ФДЭ6, участвующий в процессах фотопревращения в сетчатке, а также - в 80 раз выше, чем в ФДЕ1, и в 700 раз выше, чем в ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. в частности, силденафил имеет более чем в 4000 раз выше селективность к ФДЭ-5, чем в ФДЕЗ, цАМФ-специфической изоформы ФДЭ, которая задействована в регуляции сердечной сократимости.

Силденафил вызывает легкое и преходящее снижение системного артериального давления, в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентами с системной гипертензией среднее снижение уровня систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходными показателями составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. в соответствии. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентам с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение артериального давления (снижение как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт.ст.). При применении рекомендуемой дозы 20 мг 3 раза в сутки не наблюдалось снижения ни систолического, ни диастолического давления.

Разовое применение силденафила в дозе до 100 мг перорально у здоровых добровольцев не приводил к клинически значимому влиянию на показатели ЭКГ. После длительного применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.

В ходе исследования гемодинамических эффектов разовой дозы 100 мг силденафила внутрь у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (> 70% стеноза по крайней мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя снизились на 7% и 6% соответственно по сравнению с исходными значениями. Среднее легочное систолическое артериальное давление снизилось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток по стенозированным коронарным артериям.

У нескольких пациентов, которые проходили 100-оттеночный тест Фарнсворта-Манселла, через 1 час после приема 100 мг были обнаружены легкие и преходящие различия в распознавании цветов (синий / зеленый). Через 2 часа такие эффекты не наблюдалось. Возможно, механизм этого изменения в распознавании цветов связан с угнетением ФДЕ6, которая участвует в фотопреобразовательном каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влиял на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с документально подтвержденной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значительных изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфри и фотостресс).

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 278 пациентов с первичной легочной гипертензией, легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани и легочной артериальной гипертензией после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из 4 групп применения плацебо, силденафила 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки. С 278 рандомизированных пациентов 277 получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Исследуемая популяция включала 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин; средний возраст пациентов составил 49 лет (диапазон 18-81 год); исходная дистанция теста с 6-минутной ходьбой составляла от 100 до 450 м включительно (в среднем 344 м). В 175 (63%) включенных в исследование пациентов была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30%) - легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани, и у 18 (7%) - легочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врожденных пороков сердца . Большинство пациентов относились к II (107/277, 39%) или III (160/277, 58%) функционального класса по классификации ВОЗ по средней выходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой 378 и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относилась к I (1/277, 0,4%) или IV (9/277, 3%) класса. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка <45% или с фракцией укорочения левого желудочка <0,2 не исследовали.

Силденафил (или плацебо) был добавлен к основной терапии пациентов, могла включать комбинацию из антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина как дополнительной терапии по аргининовым добавкам в ходе исследования не разрешалось. Пациенты, у которых предыдущая терапии босентаном была неэффективной, были исключены из исследования.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось при применении всех доз силденафила по сравнению с применением плацебо. Скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составило 45 м (p <0,0001), 46 м (p <0,0001) и 50 м (p <0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки соответственно. Значимой разницы силы действия силденафила в зависимости от величины дозы не наблюдалось. У пациентов, у которых начальная дистанция, пройденная за 6 минут, составляла

При анализе по функциональным классам ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 минут дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройденная дистанция, скорректированная на основе плацебо, увеличилась на 49 м (р = 0,0007) и 45 м (р = 0,0031) соответственно по сравнению с плацебо.

Увеличение пройденной дистанции было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8 и 12 неделях. В целом результаты были сопоставимы в подгруппах согласно этиологии (первичная или ассоциированная с заболеванием соединительной ткани легочная артериальная гипертензия), функциональным классом ВОЗ, полу, расе, месту жительства, средним давлением в легочной артерии и индексом легочного сосудистого сопротивления.

У пациентов из всех групп применения силденафила было достигнуто статистически значимое снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффект от лечения, скорректированный по плацебо, относительно среднего давления в легочной артерии составил -2,7 мм рт. ст. (р = 0,04), 3,0 мм рт. ст. (р = 0,01) и 5,1 мм рт. ст. (р <0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки, соответственно. Эффект от лечения, скорректированный по плацебо, по легочного сосудистого сопротивления составлял 178 дин. × с / см 5 (р = 0,0051), 195 дин. × с / см 5 (р = 0,0017) и 320 дин. × с / см 5 (р <0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки соответственно. Процентное снижение легочного сосудистого сопротивления через 12 недель для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки (11,2%, 12,9%, 23,3%) было пропорционально больше, чем снижение системного сосудистого сопротивления (7 , 2%, 5,9%, 14,4%). Влияние силденафила на летальность неизвестен.

Улучшение минимум на 1 функциональный класс ВОЗ через 12 недель наблюдалось в большего процента пациентов из всех групп применения силденафила (а именно в 28%, 36% и 42% пациентов, получавших силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки соответственно) по сравнению с плацебо (7%). Соотношение шансов составило 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) и 5,75 (р <0,0001) соответственно.

Данные по долгосрочному выживанию у пациентов, ранее не получавших лечения. Пациенты, которые принимали участие в базовом исследовании, соответствовали требованиям участия в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В течение трех лет 87% пациентов получали дозу 80 мг три раза в сутки. Всего в базовом исследовании Ревацио получали 207 пациентов; статус их долгосрочного выживания оценивался минимум в течение 3 лет. В этой популяции показатели одно-, двух- и трехлетнего выживания оценивались по методу Каплана-Мейера и составляли соответственно 96%, 91% и 82%. Одно-, двух- и трехлетнее выживание у пациентов с ИИ функциональным классом по классификации ВОЗ в начале исследования составил соответственно 99%, 91% и 84%, а у пациентов с ИИИ функциональным классом по классификации ВОЗ эти показатели в начале исследования составили соответственно 94% , 90% и 81%.

Эффективность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с эпопростенола). Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, состояние которых было стабилизированный с помощью введения эпопростенола. В исследовании принимали участие пациенты с такими формами легочной артериальной гипертензии, как первичная легочная артериальная гипертензия (212/267, 79%) и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21%). На исходном уровне большинство пациентов имели ИИ функциональный класс по классификации ВОЗ (68/267, 26%) или III класса (175/267, 66%), меньшее количество пациентов имели I класс (3/267, 1%) или IV класса ( 16/267, 6%); для нескольких пациентов (5/267, 2%) функциональный класс был неизвестен. Пациенты были рандомизированы в группы применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и затем до 80 мг 3 раза в сутки в соответствии с переносимости) в комбинации с внутривенным применением эпопростенола.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 16 неделе по сравнению с исходным результатом. В группах пациентов, получавших силденафил, наблюдалось статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с плацебо. Было отмечено среднее скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8; 41,2) (р = 0,0009).

У пациентов с исходной дистанцией ≥ 325 м эффект от лечения составлял 38,4 м в пользу силденафила; у пациентов с исходным дистанцией ходьбы

Пациенты, которые применяли силденафил, достигли статистически достоверному снижению среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, принимавших плацебо. Был отмечен средний скорректированный на основе плацебо эффект от лечения, равный -3,9 мм рт. ст., в пользу силденафила (95% ДИ: -5,7; -2,1) (р = 0,00003). Время до начала клинического ухудшения, что был вторичной конечной точкой, определялся как время от рандомизации пациентов до появления первого случая клинического ухудшения (летальный исход, трансплантация легких, начало терапии босентан или клиническое ухудшение, что требовало изменений терапии эпопростенола). Применение силденафила значительно задерживало время до клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии по сравнению с плацебо (р = 0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались в 23 пациентов (17,6%) по сравнению с 8 пациентами в группе силденафила (6%).

Данные по долгосрочному выживанию в исследовании применения эпопростенола. Пациенты, которые были привлечены к участию в исследовании с применением дополнительной терапии эпопростенола, соответствовали критериям включения в долгосрочное открытое продолжено исследование. В течение 3 лет 68% пациентов получали дозу 80 мг три раза в сутки. В рамках начального исследования лечения Ревацио получали всего 134 пациента; их долгосрочную выживаемость оценивали по меньшей мере в течение 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1, 2 и 3 года по методу Каплана-Мейера составляли 92%, 81% и 74%, соответственно.

Эффективность и безопасность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с босентан). Проведенное рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование с участием 103 клинически стабильных пациентов с легочной артериальной гипертензией (II-III функциональные классы по классификации ВОЗ), которые получали терапию босентан меньшей мере в течение 3 месяцев. Пациенты имели первичную легочную артериальную гипертензию и легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила (20 мг 3 раза в сутки) в комбинации с босентан (62,5-125 мг 2 раза в сутки) или в группу применения плацебо. Первичная конечная точка была определена как изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в средних показателях изменения дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом в группах силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и плацебо (13,62 м (95% ДИ: от - 3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ДИ: от -1,78 до 29,95) соответственно.

У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией и у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, была обнаружена разница в показателях дистанции, пройденной за 6 минут. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (67 пациентов) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с начальным результатом составляли 26,39 м (95% ДИ: 10,7-42,08) и 11,84 м (95 % ДИ от -8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо соответственно. Вместе с тем, у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние показатели изменения по сравнению с первоначальным результатом составляли -18,32 м (95% ДИ: от -65,66 до 29,02) и 17,50 м (95% ДИ: от -9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо соответственно.

В целом, побочные реакции были вообще подобными в двух группах лечения (силденафил в сочетании с босентан и монотерапия босентан) и сопоставимы с известным профилем безопасности при применении силденафила в качестве монотерапии (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »).

Дети. Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Пациенты (38% мужского и 62% женского пола) имели массу тела ≥ 8 кг и имели первичную легочную гипертензию (33%) или вторичную легочную артериальную гипертензию, связанную с врожденным заболеванием сердца (системно-легочный шунт - 37%, хирургическое устранение дефекта - 30%). 63 из 234 (27%) пациентов были в возрасте до 7 лет (низкая доза силденафила = 2, средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73%) - в возрасте от 7 лет (низкая доза силденафила = 40, средняя доза = 38; высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство пациентов изначально относились к I (75/234, 32%) или II (120/234, 51%) функционального класса по ВОЗ; меньшая часть пациентов относилась к III (35/234, 15%) или IV (1/234, 0,4%) функционального класса; у небольшого количества пациентов (3/234, 1,3%) функциональный класс по ВОЗ был неизвестен.

Пациенты ранее не получали специфического лечения легочной артериальной гипертензии. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина в ходе исследования не разрешалось. Также никто не получал аргинин добавки, нитраты, α-блокаторы и мощные ингибиторы CYP450 3A4.

Первоначальной целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафила в течение 16 недель детям для повышения толерантности к физической нагрузке, что измерялось с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста у пациентов, развитие которых дает возможность выполнить этот тест (n = 115). Вторичная конечная точка включала мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс ВОЗ, изменение базовой терапии и показатели качества жизни.

Пациенты были распределены в одну из трех групп применения низких доз (10 мг), средних (10-40 мг) или высоких доз (20-80 мг) силденафила трижды в сутки или плацебо. Фактические дозы, применявшиеся в каждой группе, зависели от массы тела. Количественное соотношение пациентов, получавших поддерживающую терапию в начале лечения (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и / или кислород), было подобным в комбинированной группе применения силденафила (47,7%) и в группе плацебо (41,7%) .

Первичной конечной точкой была плацебо-откорректирована изменение пика объема потребленного кислорода (VO 2 ) в процентах от базового значения до значения, полученного на 16 недели лечения. Пик VO 2 измерялся с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозы препарата. В целом 106 с 234 пациентов (45%) прошли кардиопульмонарний нагрузочный тест; это были дети ≥ 7 лет с уровнем развития, позволяет проведение тестирования. Дети в возрасте до 7 лет (комбинированная доза силденафила = 47; плацебо = 16) оценивались только по вторичным конечным точкам. Средний базовый уровень значений пика объема потребленного кислорода VO 2 был сопоставим в группе силденафила (17,37-18,03 мл / кг / мин) и был немного выше, чем такой в группе плацебо (20,02 мл / кг / мин ). Результат основного анализа (при применении комбинированных доз по сравнению с плацебо) ни был статистически значимым (р = 0,056). Предполагаемая разница между средними дозами силденафила и плацебо составила 11,33% (95% ДИ: 1,72-20,94).

Наблюдалось дозозависимое повышение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии. При применении средних и высоких доз силденафила было продемонстрировано снижение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии на 18% (95% ДИ: 2-32%) и 27% (95% ДИ: 14-39%) соответственно по сравнению с таким при применении плацебо; тогда как применение низких доз силденафила не продемонстрировали статистически значимой разницы по сравнению с применением плацебо (разница 2%). Группы средней и высокой доз силденафила продемонстрировали изменение среднего давления в легочной артерии от исходного уровня по сравнению с плацебо на -3,5 мм рт. ст. (95% ДИ: -8,9; 1,9) и 7,3 мм рт. ст. (95% ДИ: -12,4; -2,1) соответственно. При этом группа низкой дозы продемонстрировала незначительную разницу по сравнению с плацебо (разница 1,6 мм рт. Ст.).

Наблюдалось улучшение сердечного индекса во всех группах применения силденафила (10%, 4% и 15% при применении низких, средних и высоких доз силденафила соответственно) по сравнению с применением плацебо.

Значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо наблюдалось лишь при применении высоких доз силденафила. Показатели отношение шансов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила по сравнению с плацебо составили 0,6 (95% ДИ: 0,18; 2,01), 2,25 (95% ДИ: 0,75; 6,69) и 4,52 (95% ДИ: 1,56; 13,10) соответственно.

Данные за длительный период исследования.

С 234 пациентов детского возраста, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, которые во время краткосрочного исследования входили в группу плацебо, были случайным образом перераспределены в группы применения силденафила. Пациенты с массой тела ≤ 20 кг были включены в группы средней или высокой дозы (1: 1), тогда как пациенты с массой тела> 20 кг были включены в группы низкой, средней и высокой дозы (1: 1: 1). С 229 пациентов, получавших силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы вошли 55, 74 и 100 пациентов соответственно. В течение краткосрочного и долгосрочного исследований общая продолжительность лечения от начала двойной слепой фазы для отдельных пациентов была в диапазоне от 3 до 3129 дней. Для групп силденафила средняя продолжительность применения силденафила составила 1696 дней (за исключением 5 пациентов, получавших плацебо во время двойной слепой фазы и не получавших лечение в рамках долгосрочного расширенного исследования).

Показатели трехлетнего выживания для пациентов с массой тела> 20 кг на базовом уровне оценивались по методу Каплана-Мейера и составляли 94%, 93% и 85% при применении низких, средних и высоких дозах соответственно. Для пациентов с массой тела ≤ 20 кг на базовом уровне показатели выживаемости составили 94% и 93% при применении средних и высоких доз препарата соответственно (см. Раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

В ходе исследования было зарегистрировано 42 летальных случая, которые произошли во время лечения или во время периода последующего наблюдения за выживанием. 37 летальных случаев произошли до того, как Комитет по мониторингу данных было принято решение о снижении доз было основано на дисбалансе уровня летальности, наблюдавшийся при повышении доз силденафила. Из этих 37 случаев количество (%) летальных исходов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила составляла 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) соответственно. Впоследствии было зарегистрировано еще 5 летальных случаев. Летальные случаи были связаны с легочной артериальной гипертензией. Пациентам детского возраста с легочной артериальной гипертензией не следует применять дозы силденафила, превышающих рекомендуемые (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

После 1 года от начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пика VO 2 . В 52% (59/114) от общего количества пациентов, которые применяли Ревацио и развитие которых дает возможность выполнить кардиопульмонарний нагрузочный тест, не наблюдалось снижения пика VO 2 по сравнению с исходным уровнем, зарегистрированным на начальном этапе применения препарата Ревацио. Аналогично в 191 с 229 пациентов (83%), принимавших силденафил, функциональное состояние по классификации ВОЗ поддерживался на одном уровне или улучшилось по данным оценки через 1 год.

Фармакокинетика.

Всасывание. Силденафил быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах от 30 до 120 минут (в среднем 60 минут) с момента приема внутрь препарата натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 41% (диапазон - 25-63%). После перорального применения силденафила в диапазоне доз от 20 до 40 мг 3 раза в сутки на AUC и C max повышаются пропорционально дозе. После приема 80 мг 3 раза в сутки на наблюдается повышение концентрации силденафила в плазме крови, что является больше пропорциональное. У пациентов с легочной артериальной гипертензией биодоступность силденафила после применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки есть в среднем на 43% (90% ДИ: 27-60%) выше по сравнению с более низкими дозами.

При применении силденафила во время приема пищи скорость всасывания замедляется со средней задержкой T max 60 минут и средним снижением C max 29%, хотя степень абсорбции существенно не изменяется (AUC снижается на 11%).

Распределение. Средний равновесный объем распределения силденафила составляет 105 л, что указывает на его распределение в тканях. После перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг / мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметил метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

Метаболизм. Силденафил метаболизируется печеночными микросомальными изоферментами CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит является результатом N-деметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафилу, имеет селективность к фосфодиэстеразы, а его активность in vitro в отношении ФДЭ-5 составляет около 50% активности лекарственного средства. N-десметил метаболит дальше метаболизируется с периодом полувыведения около 4 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация N-десметил метаболита в плазме крови составляет приблизительно 72% от концентрации силденафила после применения дозы 20 мг 3 раза в сутки (фармакологическое действие метаболита составляла 36% такой для силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность неизвестно.

Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л / час с терминальным периодом полувыведения 3-5 часов. После приема или введения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (около 80% введенной внутрь дозы) и в меньшем количестве - с мочой (13% введенной внутрь дозы).

Фармакокинетика в особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и старше) имели сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90% концентрации силденафила и активного N-десметил метаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у младших здоровых добровольцев (в возрасте 18-45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет приблизительно 40%.

Почечная недостаточность. У добровольцев с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-80 мл / мин) после приема разовой пероральной дозы 50 мг силденафила фармакокинетика последнего не менялась. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина max на 100% и 88% соответственно по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значение AUC и C max N-десметил метаболита были значимо повышенным на 200% и 79% соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. У добровольцев с легкой и умеренной циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила был уменьшен, что привело к увеличению AUC (85%) и C max (47%) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без печеночной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значение AUC и C max N-десметил метаболита были значимо повышены до 154% и 87% соответственно, по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией печени.

Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не исследовалась.

Фармакокинетика в популяциях.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией при применении препарата в исследуемом диапазоне доз 20-80 мг 3 раза в сутки средние равновесные концентрации были на 20-50% выше, чем у здоровых добровольцев. Наблюдалось также повышение уровней C min в 2 раза по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о более низком клиренс и / или высшее биодоступность силденафила при пероральном применении у пациентов с легочной артериальной гипертензией, чем у здоровых добровольцев.

Дети. Анализ фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, показал, что экспозиция лекарственного средства у детей зависит от массы тела. Период полураспада силденафила в плазме крови составлял 4,2-4,24 часа при массе тела 10-70 кг и не демонстрировало каких-либо различий, которые могли бы быть клинически значимыми. С max после однократного применения 20 мг силденафила внутрь составляла 49,104 и 165 нг / мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. С max после однократного применения 10 мг силденафила внутрь составляла 24, 53 и 85 нг / мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. Т max составляет приблизительно 1:00 и практически не зависел от массы тела.

Показания к применению

Взрослые. Лечение пациентов с легочной артериальной гипертензией II и III функционального класса по классификации ВОЗ с целью улучшения толерантности к физической нагрузке. Была продемонстрирована эффективность препарата при лечении первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани.

Дети. Лечение легочной артериальной гипертензии у детей с массой тела более 20 кг. Эффективность препарата по усилению толерантности к физической нагрузке или улучшения гемодинамики была продемонстрирована при лечении первичной легочной артериальной гипертензии и легочной гипертензии, ассоциированной с врожденными пороками сердца.

Способ применения и дозы

Ревацио предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать с интервалом примерно 6-8 часов независимо от приема пищи.

Начинать и контролировать лечение должен врач с опытом лечения легочной артериальной гипертензии. В случае клинического ухудшения во время лечения Ревацио следует рассмотреть возможность применения альтернативной терапии.

Взрослые.

Рекомендуемая доза составляет 20 мг 3 раза в сутки. Если применение следующей дозы препарата было пропущено, следует как можно быстрее принять следующую дозу и продолжать применение препарата в обычном режиме. Не следует применять двойную дозу препарата для того, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Пациенты, которые применяют другие лекарственные средства. Вообще любую коррекцию дозы следует проводить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. В случае назначения силденафила пациентам, которые уже применяют ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или саквинавир, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Ревацио до 20 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения силденафила с такими более мощными ингибиторами CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Ревацио рекомендуется снизить до 20 мг 1 раз в сутки. По применению силденафила в сочетании с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 см. раздел «Противопоказания». Коррекция дозы силденафила может потребоваться в случае его применения одновременно с индукторами CYP3A4 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста. Клиническая эффективность, характеризующееся расстоянием, пройденным за 6 минут, у пациентов пожилого возраста может быть меньше.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только тогда, когда лечение плохо переносится.

Ревацио противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. Раздел «Противопоказания»).

Прекращение лечения. Существуют ограниченные данные, свидетельствующие о том, что внезапное прекращение лечения Ревацио не сопровождается ухудшением течения легочной артериальной гипертензии. Однако, чтобы избежать возможного внезапного клинического ухудшения во время отмены препарата, дозу нужно снижать постепенно. В течение периода прекращения лечения рекомендуется усиленно контролировать состояние пациента.

Дети.

Применять препарат в форме таблеток данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Доза детям с массой тела более 20 кг составляет 20 мг 3 раза в сутки. Высшие дозы препарата не следует применять этой категории пациентов. В ходе длительного расширенного исследования наблюдалось повышение количества летальных исходов у пациентов, получавших дозы выше, чем рекомендованные. Поэтому детям с легочной артериальной гипертензией не рекомендуется применять более высокие дозы, чем рекомендованные (см. Также раздел «Фармакологические свойства»).

Безопасность и эффективность применения препарата Ревацио детям в возрасте до 1 года не установлены; информация по этому отсутствует. Поэтому не следует применять детям до 1 года с массой тела менее 20 кг.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
• Одновременное применение с донорами оксида азота (например амилнитрит) или с нитратами в любой форме через гипотензивное действие нитратов (см. Раздел «Фармакологические»).
• Одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 (в том числе силденафила) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавиром) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Потеря зрения на один глаз вследствие неартериальнои передней ишемической невропатии зрительного нерва независимо от того, связана эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ-5, или нет (см. Раздел «Особенности применения»).
• Заболевания, приведенные ниже, поскольку безопасность силденафила не исследовались у пациентов с такими заболеваниями:
• тяжелая печеночная недостаточность
• недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (артериальное давление <90/50 мм рт. ст.) в начале лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на силденафил

Исследования in vitro. Метаболизм силденафила опосредуется главным образом такими изоформ цитохрома P450 (CYP), как 3A4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы - увеличить его (см. Рекомендации по дозировке в разделах «Применение» и «Противопоказания»).

Исследования in vivo. Была проведена оценка одновременного применения силденафила внутрь и эпопростенола внутривенно (см. Раздел «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Эффективность и безопасность одновременного при